На 18 май 1929 г. Уругвай е избран да домакинства на първото Световно първенство през 1930 г. - от една страна заради двете поредни олимпийски титли, а от друга — по случай стогодишнината от независимостта на страната. След три победи в три мача домакините стигат до финала, където срещат отбора на Аржентина. Въпреки че на полувремето аржентинците водят с 2:1, Уругвай, подкрепян от 93 000 зрители на Естадио Сентенарио, успява да обърне резултата до 4:2 и става първият световен шампион в историята на футбола.

Уругвай не взима участие в следващите две световни първенства. През 1934 г. бойкотира първенството в Италия, защото четири години по-рано няколко европейски отбора са отказали участие заради дългото пътувате до Южна Америка. През 1938 г. във Франция причината е, че не е спазена уговорката първенствата да се провеждат в Южна Америка и Европа на ротационен принцип.

Първото Световно първенство след Втората световна война се състои през 1950 г. в Бразилия. Победителите от предварителните групи — Бразилия, Испания, Швеция и Уругвай играят финален кръг на принципа всеки срещу всеки. Преди това Уругвай разгромява със 8-0 Боливия в единствения си мач в редварителната група 4. Фаворитите от Бразилия печелят първите си два мача и се нуждаят от равенство срещу неубедителните уругвайци, за да станат шампиони. Маракана е пълен до пръсване с 200 000 запалянковци, които след като отборът им повежда с 1:0 малко след почивката, се виждат като сигурни победители. По средата на полувремето обаче Хуан Скиафино изравнява. Публиката затихва, а бразилските футболисти са като попарени. Десет минути преди края на мача Алсидес Гиджа вкарва победното попадение и уругвайците за втори път триумфират като световни шампиони.

Това е последният голям успех на Уругвай на световно равнище. На Световните първенства Уругвай редува добри резултати — четвърти места в Швейцария през 1954 г., Мексико през 1970 г. и ЮАР 2010 - с отпадания в груповата фаза или невъзможността да се класира за първенството.